Voici un article récent illustrant un problème d'impureté que je parie qu'aucun d'entre nous n'a expérimenté ! Il décrit le travail de procédé sur une molécule antifongique, l'éfinaconazole, désormais disponible comme médicament générique. Les auteurs vérifiaient la pureté de divers lots du produit final et remarquaient constamment un petit pic chevauchant celui désiré dans des conditions de CL. Ils l'ont estimé à environ 0,06% des échantillons (il apparaissait à chaque fois !) et il s'éluait un peu plus vite que le vrai médicament.
Cela devait bien sûr être traqué. La norme est généralement de 0,15% pour une impureté connue et de 0,10% pour les inconnues. Et ce pic se rapprochait trop de ce seuil. Les moyens chimiques pour réduire sa présence n'ont pas du tout changé les quantités. Il n'y avait aucun changement dans les quantités observées dans les cristaux par rapport à la "liqueur mère" dans les expériences de cristallisation, ce qui est plutôt étrange.
Analytiquement, il semblait que l'impureté était un Dalton plus lourde que le parent, ce qui est une véritable énigme. Davantage de travail de spectrométrie de masse a réduit l'augmentation de poids à la région de la pipéridine, mais il n'y avait aucune preuve que le matériau de départ pipéridine contenait une impureté M+1. Tout cela indique que le problème est en dehors des impuretés des matières premières et en dehors des impuretés introduites pendant le processus de synthèse.
Les données de spectrométrie de masse haute résolution (Orbitrap) ont révélé que la masse correspondait exactement à un deutérium échangé contre un seul H dans le cycle pipéridine. Une purification HPLC à grande échelle sur 100g d'éfinaconazole a produit 6mg d'"impureté pure", et les spectres RMN ont confirmé l'attribution du deutérium. L'abondance naturelle du deutérium est de 0,015%, et il y a quatre substitutions possibles près de l'azote, donnant votre impureté à 0,06%, révélée par son comportement physique très légèrement différent. Ouille !
Source: Hacker News · Résumé par HeadlinesBriefing