这里有一篇近期论文，展示了一个我敢打赌我们中没人经历过的杂质问题！它描述了抗真菌分子依非康唑（efinaconazole）的工艺工作，该药现已作为仿制药上市。作者在检查最终产品各批次纯度时，不断注意到在液相色谱条件下，目标峰旁有一个小肩峰。他们估计其约占样品的0.06%（每次都出现！），且洗脱速度比真药稍快。
这当然需要追查。已知杂质的标准通常是0.15%，未知杂质为0.10%。而这个峰正接近该阈值。通过化学方法降低其含量（如不同盐形式分离、原料药溶液不同pH洗涤等）完全没有改变其量。结晶实验中晶体与“母液”中的量也没有变化，这相当奇怪。
分析上，该杂质似乎比母体重一个道尔顿（一个原子质量单位），这真是个谜。更多质谱工作将增重缩小到哌啶区域，但没有证据表明哌啶起始原料含有任何M+1杂质。这一切都表明问题不在起始原料杂质，也不在合成过程中引入的杂质。
高分辨率（Orbitrap）质谱数据显示，质量恰好匹配哌啶环中一个氢被一个氘取代。对100g依非康唑进行大规模HPLC纯化，得到6mg“纯杂质”，NMR谱确认了氘的归属。氘的天然丰度为0.015%，氮旁有四个可能的取代位置，因此得到0.06%的杂质，由其非常轻微的物理行为差异揭示。哎呀！
来源: Hacker News · 由HeadlinesBriefing整理摘要