Ini adalah makalah terbaru yang menggambarkan masalah pengotor yang saya yakin tidak ada di antara kita yang pernah mengalaminya! Makalah ini menjelaskan pekerjaan proses pada molekul antijamur, efinakonazol (efinaconazole), yang kini tersedia sebagai obat generik. Para penulis memeriksa kemurnian berbagai batch produk akhir dan terus-menerus melihat puncak kecil yang berhimpitan dengan puncak yang diinginkan dalam kondisi LC. Mereka memperkirakannya sekitar 0,06% dari sampel (muncul setiap saat!) dan terelusi sedikit lebih cepat daripada obat asli.
Ini tentu saja perlu dilacak. Standarnya umumnya 0,15% untuk pengotor yang diketahui dan 0,10% untuk yang tidak diketahui. Dan puncak ini semakin mendekati batas tersebut. Cara kimia untuk menurunkan keberadaannya (isolasi bentuk garam yang berbeda, pencucian larutan API dengan pH berbeda, dll.) sama sekali tidak mengubah jumlahnya. Tidak ada perubahan dalam jumlah yang terlihat pada kristal versus "induk cairan" dalam eksperimen kristalisasi, yang agak aneh.
Secara analitis, tampaknya pengotor tersebut satu Dalton lebih berat dari senyawa induk, yang merupakan teka-teki nyata. Lebih banyak pekerjaan spek massa mempersempit peningkatan berat ke daerah piperidina, tetapi tidak ada bukti bahwa bahan awal piperidina memiliki pengotor M+1. Semua ini menunjukkan bahwa masalahnya berada di luar pengotor bahan awal dan di luar pengotor yang diperkenalkan selama proses sintesis.
Data spek massa resolusi tinggi (Orbitrap) mengungkapkan bahwa massa tersebut tepat cocok dengan satu deuterium yang ditukar dengan satu H di dalam cincin piperidina. Pemurnian HPLC skala besar pada 100g efinakonazol menghasilkan 6mg "pengotor murni", dan spektrum NMR mengonfirmasi penugasan deuterium. Kelimpahan alami deuterium adalah 0,015%, dan ada empat substitusi yang mungkin di samping nitrogen, menghasilkan pengotor 0,06% Anda, yang terungkap oleh perilaku fisiknya yang sangat sedikit berbeda. Ya ampun!
Sumber: Hacker News · Diringkas oleh HeadlinesBriefing