La plus grande surprise de cette année à Flushing Meadows a également été la première, alors que Novak Djokovic a été battu par l'Argentin Mariano Navone lors de la première journée. La tête de série numéro quatre Djokovic visait un 25e titre du Grand Chelem historique, mais a été laissé en larmes après une défaite en cinq sets contre le 49e joueur mondial. Le prochain à tomber a été la tête de série numéro 10 Arthur Fils, qui s'est incliné en quatre sets contre l'ancien numéro trois mondial Stefanos Tsitsipas.

La tête de série la plus élevée éliminée jusqu'à présent est le Canadien Felix Auger-Aliassime, la tête de série numéro trois, qui a perdu contre Karen Khachanov au deuxième tour. Ces éliminations ont dégagé le chemin pour Taylor Fritz et Flavio Cobolli, mais aucun n'a pu en profiter. Pour Fritz, finaliste à Flushing Meadows en 2024, la frustration est plus grande lors de son Grand Chelem à domicile.

Il espérait devenir le cinquième Américain à atteindre le quatrième tour. La chance d'un premier titre du Grand Chelem a également échappé à Cobolli après son effondrement contre Blockx. Après avoir remporté le premier set au tie-break, l'Italien a perdu son chemin et après avoir concédé le troisième set sans marquer en seulement 20 minutes, n'a pas pu se remettre. « Je pense que mon énergie était un peu plus basse que les autres jours », a-t-il déclaré. « Je me sens un peu plus tendu et peut-être plus fatigué. » Les défaites de Cobolli et Fritz signifient qu'en dehors de la tête de série numéro un Alexander Zverev, seuls deux joueurs du top 20 restent dans la moitié supérieure du tableau : la tête de série numéro 14 Learner Tien et la tête de série numéro 17 Jakub Mensik.

En double messieurs, la paire britannique Arthur Fery et Joshua Paris a progressé. Le Britannique Neal Skupski et son partenaire américain Christian Harrison, les têtes de série numéro cinq, ont également avancé.