Kejutan terbesar tahun ini di Flushing Meadows juga merupakan yang pertama, ketika Novak Djokovic dikalahkan oleh Argentina Mariano Navone pada hari pembukaan. Unggulan keempat Djokovic sedang mengincar gelar Grand Slam ke-25 yang bersejarah namun tertinggal dalam air mata setelah kekalahan lima set dari pemain peringkat 49 dunia. Berikutnya yang tersingkir adalah unggulan kesepuluh Arthur Fils, yang kalah dalam empat set melawan mantan peringkat tiga dunia Stefanos Tsitsipas.

Unggulan tertinggi yang tersingkir sejauh ini adalah Felix Auger-Aliassime dari Kanada, unggulan ketiga, yang kalah dari Karen Khachanov di babak kedua. Kepastian tersebut memberi jalan bagi Taylor Fritz dan Flavio Cobolli, namun keduanya tidak dapat memanfaatkannya. Bagi Fritz, yang menjadi finalis di Flushing Meadows pada tahun 2024, rasa frustrasi lebih besar di Grand Slam rumahnya sendiri.

Ia sedang berusaha menjadi orang Amerika kelima yang melangkah ke babak keempat. Peluang meraih gelar Grand Slam perdana juga hilang dari Cobolli setelah kekalahan melawan Blockx. Setelah memenangkan set pertama melalui tie-break, pemain Italia tersebut kehilangan arah dan setelah menyerahkan set ketiga tanpa balas dalam waktu 20 menit, ia tidak dapat pulih. "Saya pikir energi saya sedikit lebih rendah dari hari-hari sebelumnya," katanya. "Saya merasa sedikit lebih tegang dan mungkin lebih lelah." Kekalahan Cobolli dan Fritz berarti bahwa selain unggulan teratas Alexander Zverev, hanya dua pemain top-20 yang tersisa di paruh atas undian: unggulan ke-14 Learner Tien dan unggulan ke-17 Jakub Mensik.

Di nomor ganda putra, pasangan Inggris Arthur Fery dan Joshua Paris melangkah. Inggris Neal Skupski dan mitra Amerika Christian Harrison, unggulan kelima, juga melangkah.