La mayor sorpresa de este año en Flushing Meadows también fue la primera, ya que Novak Djokovic fue derrotado por el argentino Mariano Navone en la jornada inaugural. El cuarto cabeza de serie Djokovic aspiraba a un histórico 25º título de Grand Slam, pero se quedó en lágrimas tras una derrota en cinco sets ante el número 49 del mundo. El siguiente en caer fue el décimo cabeza de serie Arthur Fils, que cayó en cuatro sets ante el ex número tres del mundo Stefanos Tsitsipas.

El cabeza de serie más alto eliminado hasta ahora es el canadiense Felix Auger-Aliassime, tercer cabeza de serie, que perdió ante Karen Khachanov en la segunda ronda. Esas salidas despejaron el camino para Taylor Fritz y Flavio Cobolli, pero ninguno pudo aprovecharlo. Para Fritz, finalista en Flushing Meadows en 2024, la frustración es mayor en su Grand Slam local.

Intentaba convertirse en el quinto estadounidense en llegar a la cuarta ronda. La oportunidad de un primer título de Grand Slam también se le escapó a Cobolli tras su colapso contra Blockx. Tras ganar el primer set en un desempate, el italiano perdió su rumbo y, tras entregar el tercer set por 6-0 en solo 20 minutos, no pudo recuperarse. "Creo que mi energía era un poco más baja que los otros días", dijo. "Me siento un poco más tenso y quizás más cansado." Las derrotas de Cobolli y Fritz significan que, aparte del cabeza de serie número uno Alexander Zverev, solo quedan dos jugadores del top 20 en la mitad superior del cuadro: el cabeza de serie número 14 Learner Tien y el cabeza de serie número 17 Jakub Mensik.

En dobles masculinos, la pareja británica Arthur Fery y Joshua Paris progresó. El británico Neal Skupski y su compañero estadounidense Christian Harrison, quintos cabezas de serie, también avanzaron.