今年在Flushing Meadows的最大冷门也是第一个冷门，Novak Djokovic在开幕日的比赛中被阿根廷选手Mariano Navone击败。四号种子Djokovic原本瞄准历史性的第25个大满贯冠军，但在与世界排名第49位的选手经历五盘大战后落败，泪洒赛场。接下来出局的是10号种子Arthur Fils，他在四盘比赛中败给了前世界第三Stefanos Tsitsipas。迄今为止被淘汰的最高种子是加拿大的Felix Auger-Aliassime，这位三号种子在第二轮输给了Karen Khachanov。这些出局为Taylor Fritz和Flavio Cobolli扫清了道路，但两人都未能抓住机会。对于2024年在Flushing Meadows打入决赛的Fritz来说，在自己家乡的大满贯赛事中，这种挫败感更加强烈。他原本有望成为第五位晋级第四轮的美国选手。Cobolli在对阵Blockx时的崩溃也让他失去了首个大满贯冠军的机会。在抢七赢下第一盘后，这位意大利选手迷失了方向，在仅20分钟内便以零比六交出第三盘后，再也无法恢复状态。他说道："我觉得我的精力比前几天稍微低一些。""我感到有点紧张，也许也更累了。"Cobolli和Fritz的失利意味着，除了头号种子Alexander Zverev之外，上半区只剩下两位排名前20的选手：14号种子Learner Tien和17号种子Jakub Mensik。在男子双打比赛中，英国组合Arthur Fery和Joshua Paris顺利晋级。英国的Neal Skupski和美国搭档Christian Harrison作为五号种子也成功晋级。