A maior surpresa deste ano em Flushing Meadows também foi a primeira, já que Novak Djokovic foi derrotado pelo argentino Mariano Navone no primeiro dia de jogo. O cabeça de chave número quatro Djokovic mirava um histórico 25º título de Grand Slam, mas foi deixado em lágrimas após uma derrota em cinco sets para o número 49 do mundo. O próximo a cair foi o cabeça de chave número 10 Arthur Fils, que perdeu em quatro sets para o ex-número três do mundo Stefanos Tsitsipas.

O cabeça de chave mais alto eliminado até agora é o canadense Felix Auger-Aliassime, terceiro cabeça de chave, que perdeu para Karen Khachanov na segunda rodada. Essas eliminações abriram caminho para Taylor Fritz e Flavio Cobolli, mas nenhum dos dois conseguiu aproveitar. Para Fritz, finalista em Flushing Meadows em 2024, a frustração é maior em seu Grand Slam caseiro.

Ele tentava se tornar o quinto americano a chegar à quarta rodada. A chance de um primeiro título de Grand Slam também escapou de Cobolli após sua capitulação contra Blockx. Depois de vencer o primeiro set em um tie-break, o italiano perdeu o rumo e, após entregar o terceiro set sem marcar em apenas 20 minutos, não conseguiu se recuperar. "Acho que minha energia estava um pouco mais baixa do que nos outros dias", disse ele. "Me sinto um pouco mais tenso e talvez mais cansado." As derrotas de Cobolli e Fritz significam que, além do cabeça de chave número um Alexander Zverev, apenas dois jogadores do top 20 permanecem na metade superior do quadro: o cabeça de chave número 14 Learner Tien e o cabeça de chave número 17 Jakub Mensik.

Nas duplas masculinas, a dupla britânica Arthur Fery e Joshua Paris avançou. O britânico Neal Skupski e o parceiro americano Christian Harrison, quintas cabeças de chave, também avançaram.