Самый большой шок этого года на Flushing Meadows также стал первым, поскольку Novak Djokovic был побежден аргентинцем Mariano Navone в первый день соревнований. Четвертый сеяный Djokovic стремился к историческому 25-му титулу Большого шлема, но остался в слезах после поражения в пяти сетах от 49-й ракетки мира. Следующим выбыл 10-й сеяный Arthur Fils, который уступил в четырех сетах бывшей третьей ракетке мира Stefanos Tsitsipas. Самым высоко сеяным, выбывшим на данный момент, стал канадец Felix Auger-Aliassime, третий сеяный, который проиграл Karen Khachanov во втором раунде. Эти выбывания расчистили путь для Taylor Fritz и Flavio Cobolli, но ни один из них не смог этим воспользоваться. Для Fritz, финалиста на Flushing Meadows в 2024 году, разочарование сильнее на домашнем Большом шлеме. Он пытался стать пятым американцем, вышедшим в четвертый раунд. Шанс на первый титул Большого шлема также ускользнул от Cobolli после его капитуляции против Blockx. Выиграв первый сет на тай-брейке, итальянец потерял свой путь и, отдав третий сет всухую всего за 20 минут, не смог восстановиться. «Я думаю, что моя энергия была немного ниже, чем в другие дни», — сказал он. «Я чувствую себя немного более напряженным и, возможно, более уставшим.» Поражения Cobolli и Fritz означают, что помимо первого сеяного Alexander Zverev, в верхней половине сетки остались только два игрока из топ-20: 14-й сеяный Learner Tien и 17-й сеяный Jakub Mensik. В мужском парном разряде британская пара Arthur Fery и Joshua Paris прошла дальше. Британец Neal Skupski и его американский партнер Christian Harrison, пятые сеяные, также вышли в следующий раунд.