Flushing Meadowsでの今年最大の衝撃は最初の試合でもありました。Novak Djokovicが開幕日の試合でアルゼンチンのMariano Navoneに敗れたのです。第4シードのDjokovicは歴史的な25個目のグランドスラムタイトルを目指していましたが、世界ランキング49位の選手に5セットで敗れ、涙を流しました。次に敗れたのは第10シードのArthur Filsで、元世界ランキング3位のStefanos Tsitsipasに4セットで敗れました。これまでに敗退した最上位シードはカナダのFelix Auger-Aliassimeで、第3シードとして2回戦でKaren Khachanovに敗れました。これらの敗退によりTaylor FritzとFlavio Cobolliの道が開かれましたが、どちらも活かすことができませんでした。2024年にFlushing Meadowsで決勝に進出したFritzにとって、地元のグランドスラムでの挫折感はより大きいものです。彼は4回戦に進出する5人目のアメリカ人選手になることを目指していました。Blockxに対する敗退後、Cobolliにとって初のグランドスラムタイトルのチャンスも逃げ去りました。タイブレークで第1セットを制した後、このイタリア人選手は調子を崩し、わずか20分で第3セットをゲームを取られずに失い、回復できませんでした。「私のエネルギーはここ数日より少し低かったと思います」と彼は語りました。「少し緊張しており、おそらくもっと疲れていると感じます。」CobolliとFritzの敗退は、第1シードのAlexander Zverevを除いて、ドローの上半分に残っているトップ20の選手が2人だけであることを意味します：第14シードのLearner Tienと第17シードのJakub Mensik。男子ダブルスでは、イギリスのペアArthur FeryとJoshua Parisが進出しました。イギリスのNeal SkupskiとアメリカのパートナーChristian Harrison、第5シードも勝ち上がりました。