Pada debut Highmark Stadium yang baru, Buffalo Bills mengalahkan Detroit Lions 41-31 dalam pertandingan pembuka musim Kamis malam. Josh Allen bertanggung jawab atas lima touchdown, dua melalui passing dan tiga melalui rushing, memimpin Buffalo ke keunggulan 21-0 di awal kuarter kedua. James Cook III berlari sejauh 135 yard, termasuk 101 di babak pertama, sementara pertahanan Bills memberi tekanan pada Jared Goff sepanjang pertandingan.

Meskipun ada penampilan kuat di babak kedua dari Amon-Ra St. Brown, Lions jatuh ke 1-1. Kemenangan tersebut meningkatkan rekor Buffalo menjadi 2-0 di musim ini. Penampilan menonjol termasuk tujuh tekanan quarterback dari Deone Walker dan 104 yard rushing Cook sebelum kontak pertama.

Pertandingan Bills berikutnya adalah melawan Los Angeles Chargers.