La nouvelle saison NFL commence avec les champions défendant Seattle affrontant les New England Patriots dans un rematch de Super Bowl. La défense de Seattle a battu les Patriots en février pour un deuxième titre, tandis que l'entraîneur britannique Aden Durde reste coordinateur défensif après être devenu le premier entraîneur étranger à gagner le plus grand prix de la NFL.

Les Los Angeles Rams sont favoris pour gagner Super Bowl 61. Les Rams et Seattle ont produit deux rencontres de saison régulière passionnantes l'année dernière avant que Seattle ne défasse les Rams dans un classique des playoffs. Durde a déclaré que le travail hors saison visait à se préparer à la bataille.

La saison commence une semaine plus tard que d'habitude, ce qui la met en conflit avec US réglementations interdisant les diffusions vendredi et samedi à partir de la deuxième semaine de septembre. Les Rams affrontent donc les San Francisco 49ers en Australia au Melbourne Cricket Ground, avant que Seattle n'accueille le match d'ouverture le mercredi : le premier ouverture mercredi depuis 2012. Buffalo Bills ouvrent leur nouveau domicile contre les Detroit Lions, et Kenneth Walker revient à Seattle avec les Kansas City Chiefs le 25 octobre.

Le Thanksgiving propose cinq matchs, dont Rams contre Green Bay Packers, tandis que Noël apporte un triple-header. Patrick Mahomes et Josh Allen pourraient renouveler leur rivalité lorsque Kansas City visite Buffalo.

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