Carlos Alcaraz dan Novak Djokovic berada pada jalur tabrakan potensial untuk semifinal US Open setelah pengundian pada Kamis di New York, dengan Alcaraz membuka melawan Roman Safiullin dan Djokovic menghadapi Mariano Navone dari Argentina. Juara pertahanan Alcaraz pulih dari cedera pergelangan tangan kanan yang dialami pada April, sementara Djokovic mengejar rekor gelar Grand Slam ke-25. Arthur Fery dari Britania Raya mendapatkan pengundian yang sulit di putaran pertama melawan Lorenzo Museti, benih ke-13 dari Italia yang merupakan kuarterfinalis Wimbledon tahun lalu.

Naomi Broady memberikan komentar tentang pertandingan Fery, dengan menyebutkan bahwa Museti masih karat setelah istirahat karena cedera. Cameron Norrie bertanding melawan Luca Van Assche, dan Jan Choinski bertanding melawan Botic van de Zandschulp. Dengan ketidakhadiran Jannik Sinner, Alexander Zverev menjadi benih teratas bagi peserta laki-laki dan bertanding melawan Lorenzo Sonego.

Aryna Sabalenka, juara pertahanan dan peringkat dunia nomor 1, membuka melawan Camila Osorio saat ia berusaha meraih gelar US Open ketiga secara berturut-turut. Coco Gauff, sebagai benih ke-4 dan baru saja menang di Cincinnati, bertanding melawan Zeynep Sonmez pada putaran pertama dan mungkin bertemu Amanda Anisimova nanti. Katie Boulter memulai melawan wildcard Carol Lee, dengan Karolina Muchova sebagai lawan potensial di putaran kedua.